SAFETY OUTCOMES IN PATIENTS (PTS) WITH RHEUMATOID ARTHRITIS (RA) TREATED WITH FILGOTINIB (FIL) IN FILOSOPHY: INTERIM RESULTS FROM A PROSPECTIVE OBSERVATIONAL STUDY

BackgroundConsideration is needed when using Janus kinase (JAK) inhibitors to treat RA in pts aged ≥65 years or those with cardiovascular (CV) risk factors. The JAK1 preferential inhibitor FIL was generally well tolerated in clinical trials[1];safety has not been determined in a real-world setting.ObjectivesTo report baseline characteristics and up to 6-month safety data from the first 480 pts treated with FIL in the FILOSOPHY study (NCT04871919), and in two mutually exclusive subgroups based on age and CV risk.MethodsFILOSOPHY is an ongoing, phase 4, non-interventional, European study of pts with RA who have been prescribed FIL for the first time and in accordance with the product label in daily practice. Baseline characteristics and the incidence of select adverse events (AEs) are assessed in pts aged ≥65 years and/or with ≥1 CV risk factor (Table 1), and in those aged <65 years with no CV risk factors.ResultsAs of the end of June 2022, 480 pts had been treated: 441 received FIL 200 mg and 39 received FIL 100 mg. Of the 480 pts, 148 (30.8%) were aged ≥65 years;332 (69.2%) were aged <65 years. In total, 86 (17.9%) were former smokers, 81 (16.9%) were current smokers and 203 (42.3%) were non-smokers (data were missing for 110 pts [22.9%]). In addition to smoking, the most frequent CV risk factors included a history of hypertension (32.3%), a history of dyslipidemia (10.2%) and a family history of myocardial infarction (8.5%;Table 1).23 pts (4.8%) discontinued treatment due to AEs. Of the 354 pts aged ≥65 years or with ≥1 CV risk factor, infections affected 64 pts (18.1%), 34 (9.6%) had COVID-19, 2 (0.6%) had herpes zoster, and cardiac disorders (angina pectoris, atrial fibrillation, palpitations and tachycardia) affected 5 pts (1.4%);no cases of malignancies were observed. In the subgroup aged <65 years and with no CV risk factors (n=126), infections occurred in 18 pts (14.3%) (9 [7.1%] had COVID-19;3 [2.4%] had herpes zoster) and malignancies (myeloproliferative neoplasm) affected 1 pt (0.8%);no pts had cardiac disorders. There were no cases of deep vein thrombosis or pulmonary embolism in either subgroup.ConclusionIn this interim analysis of FILOSOPHY, no unexpected safety signals emerged at up to 6 months. Although infections and cardiac disorders affected a numerically greater proportion of pts aged ≥65 years or with ≥1 CV risk vs those aged <65 years with no CV risk, longer follow-up on a broader cohort is necessary to further characterize the safety of FIL in different groups of pts with RA.Reference[1]Winthrop K, et al. Ann Rheum Dis 2022;81:184–92Table 1.Baseline characteristics and CV risk factorsBaseline demographics/CV risk factorsAll FIL-treated pts (N=480)≥65 years or with ≥1 CV risk factor (n=354)<65 years and no CV risk factor (n=126)*Female sex, n (%)351 (73.1)252 (71.2)99 (78.6)Age, years, mean (SD)57.6 (11.5)60.4 (10.8)49.6 (9.6)Rheumatoid factor positive, n (%)†228 (47.5)167 (47.2)61 (48.4)Anti-citrullinated protein antibody positive, n (%)‡243 (50.6)176 (49.7)67 (53. 2)Body mass index, kg/m2, mean (SD)27.6 (5.7) n=43728.0 (5.4) n=33126.3 (6.4) n=106RA disease duration, years, mean (SD)10.4 (9.4) n=47810.5 (9.5) n=35310.0 (8.8) n=125Tender joint count 28, mean (SD)8.6 (6.9) n=4578.7 (7.1) n=3408.3 (6.3) n=117Swollen joint count 28, mean (SD)5.6 (5.2) n=4525.7 (5.4) n=3365.4 (4.4) n=116Former smoker, n (%)§86 (17.9)86 (24.3)0Current smoker, n (%)§81 (16.9)81 (22.9)0Non-smoker, n (%)§203 (42.3)130 (36.7)73 (57.9)Family history of myocardial infarction, n (%)41 (8.5)41 (11.6)0Medical history of: n (%) CV disease33 (6.9)33 (9.3)0 Diabetes35 (7.3)35 (9.9)0 Dyslipidemia49 (10.2)49 (13.8)0 Hypertension155 (32.3)155 (43.8)0 Ischemic CNS  vascular disorders11 (2.3)11 (3.1)0 Peripheral vascular disease17 (3.5)17 (4.8)0*Includes 53 pts with missing smoking status data who were aged <65 years with no other CV risk factors.†Missing/unknown in 154 pts;‡Missing in 153 pts;§Smoking status data missing in 110 pts (22.9%).AcknowledgementsWe thank the physicia s and patients who participated in this study. The study was funded by Galapagos NV, Mechelen, Belgium. Publication coordination was provided by Fabien Debailleul, PhD, of Galapagos NV. Medical writing support was provided by Debbie Sherwood, BSc, CMPP (Aspire Scientific, Bollington, UK), and funded by Galapagos NV.Disclosure of InterestsPatrick Verschueren Speakers bureau: AbbVie, Eli Lilly, Galapagos, Roularta, Consultant of: Celltrion, Eli Lilly, Galapagos, Gilead, Nordic Pharma, Sidekick Health, Grant/research support from: Galapagos, Pfizer, Jérôme Avouac Speakers bureau: AbbVie, AstraZeneca, BMS, Eli Lilly, Galapagos, MSD, Novartis, Pfizer, Sandoz, Sanofi, Consultant of: AbbVie, Fresenius Kabi, Galapagos, Sanofi, Grant/research support from: BMS, Fresenius Kabi, Novartis, Pfizer, Karen Bevers Grant/research support from: Galapagos, Susana Romero-Yuste Speakers bureau: AbbVie, Biogen, BMS, Lilly, Pfizer, Consultant of: Sanofi, Lilly, Grant/research support from: Lilly, MSD, Roberto Caporali Speakers bureau: AbbVie, Amgen, BMS, Celltrion, Eli Lilly, Galapagos, Janssen, MSD, Novartis, Pfizer, Sandoz, UCB, Consultant of: AbbVie, Amgen, BMS, Celltrion, Eli Lilly, Fresenius Kabi, Galapagos, Janssen, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Sandoz, UCB, Thomas Debray Consultant of: Biogen, Galapagos, Gilead, Francesco De Leonardis Employee of: Galapagos, James Galloway Speakers bureau: AbbVie, Biogen, Eli Lilly, Galapagos, Gilead, Janssen, Novartis, Pfizer, Roche, UCB, Consultant of: AbbVie, Eli Lilly, Galapagos, Gilead, Janssen, Novartis, Pfizer, Grant/research support from: AstraZeneca, Celgene, Gilead, Janssen, Medicago, Novavax, Pfizer, Monia Zignani Shareholder of: Galapagos, Employee of: Galapagos, Gerd Rüdiger Burmester Speakers bureau: AbbVie, Amgen, BMS, Chugai, Galapagos, Lilly, Pfizer, Sanofi, Consultant of: AbbVie, Amgen, BMS, Galapagos, Lilly, Pfizer, Sanofi.

SHOULD COMPLETE B-CELL DEPLETION BE SUSTAINED IN RITUXIMAB LONG-TERM TREATED PATIENTS FOR RHEUMATOID ARTHRITIS?

BackgroundComplete peripheral B cell depletion has been considered as a relevant indicator of short-term response to rituximab (RTX) in rheumatoid arthritis (RA) [1,2]. However, no information is available to validate this observation in RA patients long-term treated with RTX.ObjectivesTo determine whether sustained complete B cell (BC) depletion is associated with a better clinical response in RA patients long-term treated with RTX.MethodsRetrospective routine care study conducted in the Rheumatology department of Cochin hospital. We included consecutive patients fulfilling the ACR/EULAR 2010 classification criteria for RA hospitalized in 2021 for a new RTX infusion. All recruited patients had received at least 3 prior RTX infusions and had disease activity assessment (DAS28 and DAS28-CRP) and CD19 counts (Aquios, Beckman Coulter) available during each of the 4 last infusion visits. The primary endpoint was the course of DAS28 and DAS28-CRP, calculated the day of the last 4 infusion visits according to sustained complete (mean CD19 counts <18/µL) or incomplete (mean CD19 counts ≥18/µL) BC depletion. Secondary endpoints were the frequency of end-of-dose effect and patient self-reported RA flares at each infusion visit, as well as the course of pain/fatigue VAS, CRP and gammaglobulin levels according to complete or incomplete B cell depletion.ResultsWe included 126 patients (105 women, 83%) with a mean age of 64±12 years and a mean disease duration of 22± 5 years. Only 43 patients (34%) had maintained complete BC depletion during the last 4 infusions (mean CD19 counts 13±4/µL) (Figure 1A-B). Patients with incomplete BC depletion (n=83, mean CD19 counts: 77±73/µL, p<0.001) did not differ from those who maintained complete BC depletion in terms of age, gender, disease duration, structural damages and concomitant treatment.Patients with incomplete BC depletion had a higher frequency of rheumatoid factor (92% vs. 77%, p=0.018) and ACPA (84% vs. 72%, p=0.11);these patients had received RTX for a longer period (99±57 months vs. 69±47 months, p=0.003), with significantly higher number of infusions (14±7 vs. 12±6 infusions, p=0.037) and increased cumulative dose (10±6 g vs. 8±5 g, p=0.10) compared to patients with sustained complete BC depletion. On the other hand, their interval between 2 infusions was significantly longer (8±3 months vs. 6±1 months, p<0.001).The course of DAS28 and DAS28-CRP during the last 4 infusions was not different between the 2 groups (Figures 1C-D). The mean DAS28 and DAS28-CRP calculated at the time of last 4 infusion visits did not differ between patients with incomplete or sustained complete BC depletion (DAS28: 2.71±1.06 vs. 3.01±1.10, p=0.33 and DAS28-CRP: 2.53±0.88 vs. 2.88±0.84, p=0.095). The frequency of an end-of-dose effect and self-reported flares was similar between the 2 groups, as well as the evaluation of pain VAS, asthenia VAS, CRP and gammaglobulin levels (Figures 1E-H).ConclusionMaintaining complete BC depletion is not a therapeutic target to achieve in RA patients in long-term maintenance therapy with RTX. These results show that it is possible to space out RTX infusions to 8 months without loss of clinical benefit, which remains identical to that of patients treated every 6 months with sustained BC depletion. This result may have clinical implications during the COVID-19 pandemic since the antibody response to SARS-CoV-2 vaccination is preferentially obtained in patients with detectable B cells [3].References[1]Vital EM et al. Arthritis Rheum 2011;63:603–8.[2]Dass S et al. Arthritis Rheum 2008;58(10):2993–2999.[3]Avouac et al, Rheumatology 2022Figure 1.Course of mean (±SD) CD19, DAS28, DAS28-CRP, pain and fatigue VAS, CRP and gammaglobulins at the last 4 RTX infusion visits according to sustained complete or incomplete B cell depletion (CBCD and IBCD respectively).[Figure omitted. See PDF]Acknowledgements:NIL.Disclosure of InterestsNone Declared.

Impact of rituximab on humoral response to SARS-CoV-2 vaccination in previously vaccinated patients with autoimmune diseases.

SARS-CoV-2 infection is more severe in patients undergoing rituximab (RTX) treatment. Humoral response to vaccination is severely impaired in patients already treated with RTX, but data on antibody persistence in patients initiating RTX are lacking. We evaluated the impact of RTX initiation on humoral response to SARS-CoV-2 vaccination in previously vaccinated patients with immune-mediated inflammatory diseases. We performed a retrospective, multicenter study evaluating the evolution of anti-spike antibodies and breakthrough infections after initiation of RTX in previously vaccinated patients with protective levels of anti-SARS-CoV-2 antibodies. Threshold for anti-S antibodies positivity and protection were 30 and 264 BAU/mL, respectively. We included 31 previously vaccinated patients initiating RTX (21 female, median age 57 years). At first RTX infusion, 12 (39%) patients had received 2 doses of vaccine, 15 (48%) had received 3 doses, and 4 (13%) had received 4 doses. The most frequent underlying diseases were ANCA-associated vasculitis (29%) and rheumatoid arthritis (23%). Median anti-S antibody titers at RTX initiation, 3 months, and 6 months were 1620 (589-2080), 1055 (467-2080), and 407 (186-659) BAU/mL, respectively. Overall, antibody titers waned by almost two-fold at 3 months and four-fold at 6 months. Median antibody titers were significantly higher in patients who received ≥3 doses compared to those who received only 2 doses. Three patients developed SARS-CoV-2 infection without any severe symptom. Anti-SARS-CoV-2 antibody titers in previously vaccinated patients decline after RTX initiation similarly to general population. Specific monitoring is useful to anticipate prophylactic strategies. Key Points • Anti-SARS-CoV-2 antibody titers in previously vaccinated patients decline after rituximab initiation similarly to the general population. • The number of dose of vaccine before rituximab initiation is associated with higher antibody titers at month 3. • Monitoring antibody levels is mandatory to initiate prophylactic strategies in this population.

La prophylaxie pré-exposition par tixagévimab/cilgavimab est efficace pour limiter le risque de contamination et la sévérité de la COVID-19 des patients atteints de maladies auto-immunes ou inflammatoires insuffisamment répondeurs à la vaccination

Introduction La combinaison d'anticorps monoclonaux tixagévimab/cilgavimab (EVUSHELD©) a reçu une autorisation d'accès précoce afin de réduire la fréquence d'infection COVID-19 symptomatique chez les patients immunodéprimés à très haut risque de forme sévère de COVID-19 non ou insuffisamment répondeurs à la vaccination. Notre objectif a été d'évaluer l'efficacité clinique de cette combinaison d'anticorps monoclonaux en prophylaxie pré-exposition chez les patients atteints de maladies auto-immunes ou inflammatoires pendant la vague Omicron en France. Patients et méthodes Étude observationnelle multicentrique réalisée entre 12/2021 et 07/2022. Inclusion de l'ensemble des patients atteints de maladies auto-immunes ou inflammatoires ayant reçu au moins une injection intramusculaire d'EVUSHELD© 150/150 mg ou 300/300 mg en prophylaxie-pré-exposition, avec comme indication une réponse déficiente à la vaccination et un très haut risque de forme sévère de COVID-19. Tous les patients ont été revus à 3 et/ou à 6 mois en consultation ou ont été contactés par téléphone pour connaître leur devenir. Le critère de jugement était l'incidence du COVID-19 pendant la période de suivi et sa sévérité, définie par la nécessité d'une hospitalisation (conventionnelle ou en réanimation) et/ou d'une oxygénothérapie, ainsi que la survenue d'un décès. Résultats L'EVUSHELD© a été administré à 124 patients, avec un âge médian de 60 ans (IC95 % 58–63 ans), principalement atteints de RIC (n = 57) de connectivite (n = 42) ou de vascularite (n = 13). Les principaux traitements reçus étaient le rituximab (RTX, n = 104), le méthotrexate (MTX, n = 48), le mycophénolate mofétil (MMF, n = 19), le cyclophosphamide (n = 15), l'azathioprine (n = 12) et les corticoïdes (n = 62, dose médiane 5 mg, IC95 % 5–12 mg). Quarante-trois patients ont reçu une injection IM d'EVUSHELD© 150/150 mg, 40 une de 300/300 mg et 41 deux injections : une première injection de 150/150 mg suivie d'une seconde à 150/150 mg (n = 13) ou à 300/300 mg (n = 28). Au cours d'un suivi médian de 117 jours (IC95 % 105–128 jours), une infection COVID-19 a été confirmée chez 23/124 patients (18,5 %). Le variant identifié était bien l'Omicron pour les 9 patients génotypés. Au cours de la période d'étude, l'incidence moyenne hebdomadaire était de 1073 pour 100 000 habitants en Île-de-France vs 618 pour 100 000 habitants pour les patients de notre série ayant reçu l'EVUSHELD©. Les patients ayant reçu un schéma à 2 injections avaient un risque plus faible d'infection que les patients ayant reçu un une seule injection (1/32, 3 % vs 22/92, 24 %, p = 0,009). Les 23 patients COVID-19+ ne différaient pas des 101 patients non infectés en termes d'âge, de type de maladie auto-immune ou inflammatoire, de durée d'évolution de la maladie, d'atteintes d'organe, de comorbidités et de traitements reçus. L'ensemble des infections COVID-19 ont été non sévères, aucun patient ayant eu recours à une hospitalisation ou à une oxygénothérapie. Aucun décès n'a été constaté. La tolérance des injections a été excellente. Conclusion Au sein d'une population à très haut risque de forme sévère de COVID-19 et présentant une réponse déficiente à la vaccination, l'Evusheld© utilisé en prophylaxie pré-exposition a permis de limiter la sévérité de l'infection. Ces résultats soutiennent l'efficacité de cette combinaison d'anticorps monoclonaux sur le variant Omicron et la pertinence de cette stratégie préventive. Il paraît important d'identifier les patients insuffisamment ou non répondeurs à la vaccination contre la COVID-19 afin de leur proposer ce traitement.

Impact de l'initiation d'un traitement par rituximab sur la réponse humoral à la vaccination anti-SARS-CoV-2 chez des patients ayant une maladie auto-immune et préalablement vaccinés

L'infection à SARS-CoV-2 est plus sévère chez les patients ayant une maladie auto-immune traitée par rituximab. La réponse humorale à la vaccination anti-SARS-CoV-2 est fortement altérée chez les patients sous rituximab avec une production d'anticorps neutralisants corrélée au taux de lymphocytes B circulants. Notre objectif était d'évaluer l'impact de l'initiation d'un traitement par rituximab sur la réponse humorale au vaccin anti-SARS-CoV-2 chez des patients ayant une maladie auto-immune et préalablement vaccinés. Nous avons réalisé une étude rétrospective, descriptive, bicentrique, incluant des patients ayant été préalablement vaccinés par au moins 2 doses de vaccin anti-SARS-CoV-2 avec un taux d'anticorps anti-Spike protecteur (supérieur à 264 BAU/mL), et chez qui un traitement par rituximab était initié pour une maladie auto-immune, ou repris après plus d'un an d'interruption. Les critères de jugement principaux étaient l'évolution du taux d'anticorps anti-Spike à 3 mois et 6 mois après initiation du rituximab et la survenue d'une COVID-19. Un taux d'anticorps protecteur était défini par des IgG anti-Spike > 264 BAU/mL et une sérologie positive par un taux > 30 BAU/mL. Nous avons inclus 24 patients traités de novo par rituximab (17 femmes, âge médian 55 ans). Les pathologies les plus fréquentes étaient la polyarthrite rhumatoïde (29,2 %) et les vascularites associées aux ANCA (25 %). Le traitement le plus souvent associé était la corticothérapie orale (71 % des cas) avec une dose médiane de 17,5 (IQR : 6–40) mg/jour. Au moment de l'initiation du traitement par rituximab, 13 patients avaient reçu 2 doses de vaccin (54,2 %), 9 patients avaient reçu 3 doses (37,5 %) et 2 patients avaient reçu 4 doses (8,3 %). Le vaccin majoritaire était le BNT162B2 (83 %). Le délai médian entre la dernière dose de vaccin et l'administration du rituximab était de 35 jours (IQR : 15–54). Le taux d'anticorps était divisé par 3 à 3 mois de l'initiation du rituximab, et par presque 5 à 6 mois. À 3 mois, 13/14 (92,9 %) patients avaient un taux détectable d'anticorps anti-spike et 11/14 patients (78,6 %) avaient un taux protecteur. À 6 mois, 19/19 (100 %) des patients avaient un taux détectable et 13/19 (68,4 %) avaient un taux protecteur. Neuf patients ont reçu une dose supplémentaire de vaccin entre la première perfusion de rituximab et l'analyse à 6e mois sans impact significatif sur l'évolution du taux d'anticorps. Aucune variable n'était significativement associée à un taux protecteur d'anticorps à 6 mois, notamment les pathologies, les traitements associés et le taux d'IgG total. Cependant, une tendance vers des taux d'anticorps plus élevés à 6 mois était observée chez les patients ayant reçu 3 doses de vaccins avant le rituximab en comparaison avec ceux ayant reçu 2 doses. Trois patients ont développé une COVID-19 après initiation du traitement par rituximab, de forme modérée et sans nécessité d'hospitalisation dans tous les cas. La baisse du taux d'anticorps anti-spike après initiation d'un traitement par rituximab semble rapide, mais comparable à la baisse constatée dans la population générale [1] , avec néanmoins une majorité des patients gardant des taux protecteurs d'anticorps. Une fois le traitement par rituximab débuté, une dose de vaccin supplémentaire ne semblait pas permettre l'augmentation des taux d'anticorps. (French) [ FROM AUTHOR]

LONGITUDINAL FOLLOW-UP of HUMORAL RESPONSE AGAINST SARS-COV-2 and VIRAL PERSISTENCE in 96 DMARDS-TREATED PATIENTS with PREVIOUS COVID-19 INFECTION

Background: Although it prevents severe forms of the disease, vaccination does not completely protect against the occurrence of COVID19 disease. If, DMARDs used have been associated with variable humoral response to SARS-CoV-2 vaccination, the impact of their use after SARS-CoV-2 natural infection have been poorly studied. Objectives: To characterize humoral response after SARS-CoV-2 infection and viral persistence in the nasopharyngeal sphere (NP), stools and blood of patients with rheumatic disease under DMARDs, and compared to healthy controls. Methods: Prospective monocentric longitudinal study including patients with rheumatoid arthritis or spondyloarthritis under DMARDs and with a confrmed SARS-CoV-2 infection (positive NP PCR and/or positive serology and/or pathognomonic thoracic tomography (CT)) during the frst or second wave of the COVID pandemic. Patients were followed up until one year after infection and humoral response was assessed before vaccination. Serum IgG and IgA antibodies against spike (S) and nucleocapsid (N) proteins were measured at every visit. Viral persistence was assessed at the early visit in the NP and stools using conventional RT-PCR and in the blood using a high sensitive technique (droplet digital PCR). Results: Between June 2020 and July 2021, we include 96 patients (50 SpA and 46 RA) with a mean age of 53 +/-14 years and 20 healthy controls (mean age 49 ± 16 years) corresponding to relatives of patients (spouses, children) living together and infected at the same time. The immune responses were analyzed according to 6 treatment groups: methotrexate (MTX)/salazopyrine (SLZ) monotherapy (n=17/2);anti-TNF monotherapy (n=24), anti-TNF + MTX (n=23);rituximab (RTX) (n=11);anti-IL17 or-23 (n=8);others (n=11). Visits were made at 1 month (29 ±13 days;n=18), 3 months (110 ±23 days;n=67), 6 months (231 ±35 days;n=48) and 12 months (368 ± 19 days;n=19) after infection. The anti-S and anti-N IgG Ab titers were not signifcantly different in the 6 treatment groups and the control population at 3 months. A signifcant decrease in anti-S IgA Ab titers was noted in the group treated with RTX (p=0.007) and with molecules targeting the IL17/23 pathway (p=0.007). A similar but non-signifcant trend was observed in these same treatment groups for anti-N IgA Ab (p=0.07). The titers of anti-SARS-CoV-2 antibodies at M3, was not associated with a severe COVID disease. Detection of SARS-Cov-2 RNA in stools and serum was negative for all samples taken at 1 month or 3 months. 4 patients (2 RA treated with abatacept/RTX and 2 SpA treated with anti-TNF/secukinumab) had a positive RT-PCR NP with low to very low viral load at the 1-month visit (mean Ct 36). None of these 4 patients had had a severe form of COVID19 infection. Conclusion: DMARDs-treated patients with previous proven COVID-19 did not seem to alter IgG Ab response but RTX and anti-IL17/-IL-23 might alter IgA humoral response. This lower immune response was not associated with a more severe disease. In these patients, new infection may not be considered as a full boost for the immune system. DMARDs did not induce viral persistence in the serum, the NP or in the stool.

IDENTIFICATION of FACTORS ASSOCIATED with the OCCURRENCE of SEVERE FORMS of COVID-19 INFECTION in PATIENTS with AUTOIMMUNE/INFLAMMATORY RHEUMATIC DISEASES

Background: Patients with autoimmune/infammatory rheumatic diseases (AIRD) were suspected to be an at-risk population of severe COVID-19. However, whether this higher risk is linked to the disease or to its treatment is difficult to determine. Objectives: To identify, among AIRD patients, factors associated with occurrence of moderate-to-severe COVID19 infection and to evaluate if having an AIRD was associated with an increased risk of severe form of COVID19 infection (defned by hospitalization in ICU or death), compared to general population. Methods: Data source: The 'Entrepôt des Données de Santé (EDS)' collect data from electronic health records of all patients hospitalized or followed in the AP-HP (39 hospitals in Paris area, France). The French RMD COVID19 cohort is a national multi-center cohort that included patients with confrmed AIRD and diagnosed with COVID-19. All AIRD patients diagnosed with COVID-19 before September 2020 from both cohorts were included.-We Identifed factors associated with severe COVID-19 was made in a combined analysis of the 2 cohorts.-Then, we compared COVID-19 infection severity in the EDS-COVID database in AIRD patients and controls, by a propensity score (PS)-matched case-control (1:4) study Results: Among 1213 patients (334 in EDS and 879 in RMD cohort), 195 (16.1%) experienced a severe COVID19. In multivariate analysis, greater age, history of interstitial lung disease, arterial hypertension, obesity, sarcoidosis, vas-culitis, auto-infammatory disease and treatment with corticosteroids or rituximab were associated with severe COVID-19 (Table 1). Among 35741 COVID-19 patients in EDS, 316 with AIRD were compared to 1264 PS-matched controls. Severe form occurred in 118 (37,3%) AIRD cases and 384 (30.4%) controls (Adjusted OR (aOR) for severe form= 1.43 [1.1;1.9], p=0,01). In analysis restricted to rheumatoid arthritis (RA) and spondylarthritis (SpA), no increased risk of severe form (aOR=1.11 [0.68;1.81]) form or death (aOR=1.00 [0.55;1.81]) was observed. Conclusion: In this multicenter study we confirmed that AIRD patients treated with rituximab or corticosteroids were at increased risk of severe COVID-19, as were those with vasculitis, auto-inflammatory disease, and sarcoidosis. Also, when compared to controls from the same cohort of hospitalized patients, AIRD patients had, overall, an increased risk of severe COVID-19, increased risk not observed in an analysis restricted to patients with RA or SpA.

EVALUATION of PATIENTS with RHEUMATOID ARTHRITIS in TELECONSULTATION during the FIRST WAVE of the COVID-19 PANDEMIC

Background: The sudden emergence of SARS-CoV-2 onto the world stage has accelerated a major change in the management of patients with chronic rheumatic diseases and has catalyzed the rapid emergence of telemedicine. Objectives: Our aim was to describe which parameters were used by rheumatol-ogists to monitor patients with rheumatoid arthritis (RA) in teleconsultation during the frst wave of the pandemic and identify the most relevant for decision making. Methods: Retrospective monocentric routine care cross-sectional study including RA patients seen in teleconsultation between March and September 2020. Available parameters assessing disease status were collected in teleconsultation files. Clinician intervention was defned by treatment escalation and/or the need for a rapid face-to-face consultation or day hospitalization. Results: 143 RA patients were included (117 females, mean age of 58±16 years, mean disease duration of 14±11 years). The presence or absence of patient self-reported RA fares was mentioned in all medical files, followed by the presence and/or the number of tender joints (76%), the duration of morning stiffness (66%), the number of pain-related nocturnal awakenings (66%) and the CRP value (54%). Patient self-reported RA fares concerned 43/143 patients (30%). The presence of self-reported RA fares was associated with a more detailed evaluation of patient in teleconsultation: The presence (or number) of tender joints and swollen joints were more signifcantly reported in patients who presented a fare (39/43, 91% vs. 70/100, 70%, p=0.008 and 25/43, 58% vs. 23/100, 23%, p<0.001, respectively). Teleconsultation led to a clinician intervention in 22/143 patients (14%), representing 51% of patients with self-reported fares (22/43 patients). Therapeutic escalation was necessary in 13 patients: introduction or dose increase of cor-ticosteroids in 8 patients, introduction or dose increase of methotrexate in 4 patients and introduction of hydroxychloroquine in 1 patient. Face-to-face consultation or day hospitalization were organized for 10 patients. Active disease was confrmed during this next face-to-face visit in 9 patients, with DAS28 ranging from 3.35 to 5.62, leading to therapeutic modifcation. The 133 other patients were seen in face-to-face consultation 6±2 months after the teleconsultation. No DMARD modifcation was recorded during this next face-to-face consultation. The following variables were associated with clinician intervention during the tel-econsultation in univariate analysis: patient self-reported RA fares since the last visit (p<0.001), CRP >10 mg/mL (p=0.012) and a morning stiffness > 30 minutes (p<0.001). Multivariate analysis confrmed RA fares (Odds Ratio, OR: 15.6 95% CI 3.37-68.28) and CRP values >10 mg/L (OR: 3.32, 95% CI % 1.12-13.27) as the variables independently associated with clinician intervention. Conclusion: Our study identifed patient reported RA fares and increased CRP values as 2 red fags in teleconsultation, independently associated with therapeutic modifcation and/or the need for a rapid face-to-face consultation. These indicators may help clinician's decision making in teleconsultation.

INCREASED ANTIBODY RESPONSE after SARS-COV-2 MRNA-BASED VACCINATION in RITUXIMAB-TREATED PATIENTS with PREVIOUS COVID-19 INFECTION

Background: Rituximab (RTX) is associated with reduced humoral response to SARS-CoV-2 mRNA-based vaccine (1, 2). A recent study has shown that, despite their immunosuppression burden, kidney transplant recipients with previous exposure to SARS-CoV-2 showed a marked increase in antibody titer, even after a single dose of vaccine (3). Objectives: To describe the results of immunization after 1 to 3 doses of mRNA SARS-CoV-2 vaccine in RTX-treated patients with previous symptomatic COVID-19 infection. Methods: Observational prospective usual care study including consecutive patients with infammatory rheumatic diseases in maintenance therapy with RTX. All patients received a 1 to 3-dose regimen of mRNA-based COVID-19 vaccination (BNT162b2 Pfzer/BioNTech or mRNA-1273, Moderna). Serum IgG antibody levels against SARS-CoV-2 spike proteins were measured at the time of the new RTX infusion. The SARS-CoV-2 S1/S2 IgG immunoassay (DiaSorin) was used for the quantitative determination of antibodies to the receptor-binding domain of the viral spike (S) protein. Seropositivity was defned by anti-S antibodies >15 UA/mL. Results: We included 69 patients (60 females, mean age 60±13 years) on maintenance therapy with RTX including 13 with previous symptomatic COVID-19, all proven by RT-PCR (10 females, mean age 58±12 years) (Table 1). Sympto-maticCOVID-19 occurred between March 2020 and May 2021. The mean interval between the infection and vaccination was 8±3 months and the serological response was assessed after a mean of 74±58 days from the last dose of vaccination (3rd dose for 3 patients, 2nd dose for 6 patients and 1st dose for 4 patients). The 56 patients with no history of symptomatic COVID-19 infection all received 3 doses of vaccine and the serological response was assessed after a mean of 63±27 days from the 3rd dose of vaccination. The seropositivity rate was signifcantly higher in RTX-treated patients with previous symptomatic COVID-19 infection (11/13, 85% vs.15/56, 27%, p<0.001). Anti-S antibody titles were also markedly increased in patients with previous symptomatic COVID-19 infection (median 119 AU/mL, 95% CI 16-400 AU/mL vs. 3.80 AU/mL, 95% CI 3.80-4.81 AU/mL p<0.0001) (Figure 1). Antibody titles were not different according to the severity of previous COVID-19, the number of doses of vaccine, the underlying disease, and B-cell counts. Conclusion: RTX-treated patients with previous proven COVID-19 showed increased seropositivity and antibody titers after SARS-CoV-2 vaccination, even after a single-dose of vaccine. This response is strikingly different from that observed for SARS-CoV-2-naïve RTX treated patients who received 3 doses of SARS-CoV-2 mRNA-based vaccination. An 'antigen dose phenomenon' may account for these discrepancies. A potential clinical implication might be to increase antibody response with an additional dose of vaccine following an exposure to SARS-CoV-2 in RTX-treated patients with absent or insufficient postvaccination antibody response.

TIME between SECOND and THIRD DOSES INFLUENCES RESPONSE to COVID-19 VACCINE in AUTO-IMMUNE DISEASE PATIENTS TREATED with RITUXIMAB WITHOUT RESPONSE to TWO DOSES

Background: It is now well established that patients treated with rituximab (RTX) for auto-immune disease (AID) have a diminished antibody response to COVID-19 vaccines after two doses. Optimizing antibody response is a key objective in this population. To achieve this goal, a 3rd booster dose may be considered. Objectives: Focusing on the population of AID patients treated with RTX without any antibody response after two doses we sought to explore how these patients could respond to a 3rd dose and identify factors of response. Methods: We performed a French retrospective bicentric observational trial which is a follow up of previously published work (1). We included consecutive patients treated with RTX that were non-responders regarding their anti-Spike antibody (anti-S) status at least one month after the second dose of COVID-19 vaccination. Patients were included between March and October 2021. All patients then received a third dose according to local guidelines and had an anti-S measurement at least one month after the third dose. Some patients without response to a third dose had a fourth dose. Anti-S were measured in serum with various kits, but all results were in BAU/mL with upper quantifcation limit at 243. Patients with anti-S above 49 BAU/mL, which has been demonstrated to be the threshold associated with detectable neutralizing response were considered as responders (1). Results: 60 patients treated with RTX without response to 2 doses (Anti-S Ab < 49 BAU/mL) were included in the study. 9/60 (15%) patients responded to the 3rd vaccine dose with anti-S > 49BAU/ml. Responders and non-responders had similar demographic characteristics (Table 1). There was a positive correlation between anti-S Ab levels after dose 3 and time between 2nd and 3rd doses (r=0,41 p=0,001) (Figure 1). Nevertheless, the median time between 2nd and 3rd doses was numerically but not signifcantly higher in responders than in non-responders (129 vs 80 days, p=0.30). There was no correlation between anti-S levels after the third dose and the time between the last RTX infusion and the third vaccine dose. There was a trend towards more patients with methotrexate co-medication in the non-responder group 31/51 (61%) vs 3/9 (33%) in the responder group (p=0,15). Seven non-responder patients after the 3rd dose received a 4th dose and 4 (57%) responded. Conclusion: A third vaccine dose of COVID-19 vaccine leads to only 15% of response in previously non-responding RTX treated AID patients. A longer time between 2nd and 3rd doses might positively influences response to a 3rd COVID-19 vaccine. Finally exploratory fndings show that a fourth dose could be useful to obtain response non-responders.

Patients PR et Covid-19 : craintes, conséquences et recherche d’information

Introduction La pandémie de Covid-19 a engendré des craintes dans la population générale et plus particulièrement chez les patients atteints de maladies chroniques. À l’occasion d’une enquête, l’AFPric a souhaité savoir comment les personnes souffrant de polyarthrite rhumatoïde (PR) ont vécu cette crise sanitaire et quelles ont été leurs sources d’information. Patients et méthodes Un lien vers un questionnaire en ligne intitulé « Impact de la Covid-19 chez les personnes souffrant de PR », comprenant 50 items, a été adressé le 27 mai 2021 par l’AFPric à ses membres possédant une adresse mail. Les réponses de 1081 malades souffrant de PR ont été recueillies jusqu’au 13 juin. Certaines questions étaient facultatives. Résultats Les répondants étaient âgés de 62 ans en moyenne, majoritairement des femmes (86 %). 947 patients ont répondu aux questions portant sur leurs craintes au cours du 1er confinement : 61,4 % (n=681) se sont sentis plus inquiets que d’habitude, 50,1 % (n=474) plus stressés, 47,1 % (n=446) plus tristes et 39,5 % (n=374) plus seuls. 80,3 % (n=760) ont eu peur d’être contaminés par la Covid-19, de faire une forme sévère ou de mourir et 40,1 % (n=380) ont eu peur de ne plus pouvoir se soigner pour leur maladie. 60,6 % des répondants (n=620/1024) ont eu des craintes liées à leur traitement en lien avec la Covid-19 et, parmi eux, 8,4 % (n=52/620) ont décidé de le stopper temporairement. 929 patients ont répondu aux questions portant sur les conséquences liées à la pandémie : 41,9 % (n=389) des malades avaient pris du poids, 39,1 % (n=365) avaient constaté une augmentation de la fréquence et/ou de l’intensité de leurs poussées, 24,4 % (n=227) avaient augmenté leur consommation d’antidouleurs ou d’anti-inflammatoires et 17,9 % (n=166) leur consommation de thé ou café. 911 patients ont répondu aux questions portant sur la recherche d’information sur la Covid-19 en lien avec leur PR : 60,9 % (n=555) s’étaient tournés vers leur rhumatologue, 52,1 % (n=475) leur médecin généraliste, 48 % (n=438) les associations de malades, 40,3 % (n=367) les sites des organismes officiels, 22,6 % (n=205) les médias et 3,5 % (n=32) les réseaux sociaux. Les sources d’information jugées les plus fiables étaient les rhumatologues (7,9/10), les médecins généralistes (7,6), les associations de malades (7,4), puis les sites des autorités de santé (6,4). Les médias, Internet et les réseaux sociaux étaient jugés peu fiables avec des notes inférieures à 4/10. 71,7 % (n=656/915) de répondants ont eu connaissance des actions menées par l’AFPric en lien avec la Covid-19 et les ont jugées utiles. Ces actions apportaient des réponses concrètes à leurs questions (40,4 %), apaisaient certaines de leurs craintes (39,3 %), les aidaient à connaître la conduite à tenir avec leur traitement (38,1 %), à se sentir moins seuls (18,1 %) et à se motiver à maintenir une bonne hygiène de vie (12,7 %). Pour 66,9 % (n=432/646), l’AFPric complétait les informations du rhumatologue et pour 40,7 % (n=263/646) elle était même la principale source d’information sur la Covid-19 pour ce qui était spécifique à leur PR. Conclusion La pandémie de Covid-19 a généré de nombreuses craintes chez les patients PR, avec des conséquences notables physiques, psychiques et comportementales. Relai particulièrement important d’informations fiables sur la gestion de la PR pendant cette période, les associations ont un rôle complémentaire à celui des rhumatologues et apparaissent être des sources très utiles afin de renforcer les messages à destination des patients.

Évaluation des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde en téléconsultation pendant la première vague de Covid-19

Introduction La pandémie de COVID-19 a catalysé l’émergence rapide de la télémédecine. Cet outil a été l’unique moyen de poursuivre l’activité de consultation pendant la première vague de la pandémie. Notre objectif a été de décrire sur quels paramètres les malades atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) vus en téléconsultation ont été évalués, et d’identifier les éléments sur lesquels les rhumatologues se sont appuyés pour prendre leur décision. Patients et méthodes Il s’agit d’une étude rétrospective monocentrique observationnelle. Nous avons inclus l’ensemble des patients atteints de PR, définie par le rhumatologue dans le « catalogue rhumatologique » du logiciel ORBIS, vus pour leur suivi entre mars et septembre 2020 en consultation téléphonique ou en téléconsultation réalisée à partir du système ORTIF. Les paramètres ayant permis l’évaluation du patient ont été recueillis dans le dossier médical. L’intervention du rhumatologue a été définie par une intensification thérapeutique et/ou une convocation pour une visite présentielle en consultation ou hospitalisation (de jour ou conventionnelle). Résultats 143 patients atteints de PR ont été inclus (117 femmes, 82 %) avec un âge moyen de 58±16 ans et une durée de la maladie de 14±11 ans. Les anti-CCP étaient positifs chez 104 patients (73 %), les facteurs rhumatoïdes chez 100 patients (70 %) et 75 patients présentaient des érosions (52 %). Sur le plan thérapeutique, 96 recevaient du méthotrexate (67 %), 67 une corticothérapie (47 %) et 69 un traitement biologique ou synthétique ciblé (48 %). La téléconsultation a eu lieu par téléphone pour 106 patients (74 %) et par visioconsultation pour 37 patients (26 %). La survenue de poussées de la maladie a été recherchée pour l’ensemble des patients et a été détectée chez 43 d’entre eux (30 %). Un seul patient avec poussée avait arrêté ses traitements par crainte de la pandémie. Les indices utilisés pour évaluer la PR ont été, par ordre décroissant : la présence et/ou le nombre d’articulations douloureuses (n=109, 76 %), la durée de la raideur matinale (n=95, 66 %), le nombre de réveils nocturnes (n=95, 66 %), la valeur de la CRP (n=77, 54 %), l’EVA globale évaluée par le patient (n=68, 48 %), la valeur de la vitesse de sédimentation (n=51, 36 %), la présence et/ou le nombre d’articulations gonflées (n=48, 33,5 %), le score DAS28 (VS ou CRP) (n=37, 26 %), l’EVA douleur (n=33, 23 %) et l’EVA Asthénie (n=24, 17 %). La téléconsultation a conduit à une intensification thérapeutique chez 13 patients (introduction ou augmentation de la corticothérapie chez 8 patients, introduction ou majoration du méthotrexate chez 4 patients et introduction de l’hydroxychloroquine chez 1 patient) et à une demande de visite présentielle pour 7 patients. Après analyse multivariée par régression logistique, la survenue d’une ou plusieurs poussées (Odds Ratio, OR : 15,6 ;IC95 % : 3,37–68,28) et une CRP>5mg/L (OR : 3,32, IC95 % : 1,12–13,27) étaient les seules variables indépendamment associées à une intervention du médecin. Conclusion La survenue de poussées, le nombre d’articulations douloureuses, la durée de la raideur matinale, le nombre de réveils nocturnes et la valeur de la CRP étaient les paramètres les plus fréquemment collectés au cours de la téléconsultation. La survenue d’une ou plusieurs poussées de PR et une valeur de CRP élevée ont été les éléments principaux ayant motivé une intervention du rhumatologue en téléconsultation. La validation de ces paramètres pour une utilisation en pratique courante de télémédecine est en cours dans une étude prospective.

Étude de la réponse humorale anti-SARS-CoV-2 et de la persistance virale dans une cohorte de 96 patients avec rhumatisme inflammatoire chronique (PR et SpA) sous immunomodulateurs, infectés par le SARS-CoV-2

Introduction L’impact des traitements immunomodulateurs utilisés dans les rhumatismes inflammatoires chroniques sur la réponse humorale anti-SARS-coV-2 et sur la persistance virale dans la sphère nasopharyngée (NP), les selles et le sang a été peu étudié à ce jour. L’objectif était de caractériser la réponse humorale anti-SARS-CoV-2 ainsi que la persistance virale NP, sérique et fécale de patients sous immunomodulateurs (DMARDs) pour un rhumatisme inflammatoire chronique, comparativement à une population témoin sans rhumatisme inflammatoire chronique et non immunodéprimée. Patients et méthodes Étude longitudinale prospective (inclusions de juin 2020 à maintenant) de patients sous DMARDs synthétiques et/ou biologiques pour une spondyloarthrite (SpA) ou une polyarthrite rhumatoïde (PR). Les titres d’Ac anti-Spike (S) et anti-Nucleocapside (N) en IgG et IgA ont été déterminés dans le sérum et sur l’écouvillonnage NP. La persistance virale NP, fécale et sérique a été déterminée par RT-PCR. L’ARNémie plasmatique du SARS-CoV-2 a été déterminée par RT-PCR numérique ultrasensible sur gouttelettes (BioRad®). Résultats Un total de 96 patients (50 SpA et 46 PR) d’âge moyen 53±14 ans ont été inclus dans l’étude COVIRIC après une infection confirmée à SARS-CoV-2 (RT-PCR et/ou sérologie positive et/ou tomodensitométrie (TDM) thoracique compatible). 20 témoins (âge moyen 49±16 ans) correspondant à des collatéraux de ces patients (conjoints, enfants majeurs) vivants sous le même toit et infectés au même moment ont été inclus comme population contrôle. Les réponses immunes ont été analysées selon 6 groupes de traitement : méthotrexate (MTX)/salazopyrine (SLZ) monothérapie (n=17/2) ;anti-TNF monothérapie (n=24), anti-TNF+MTX (n=23) ;rituximab (RTX) (n=11) ;traitements ciblant la voie IL17/23 (n=8) ;autres (n=11). Les visites étaient effectuées à 1 mois (29±13jours ;n=18), 3 mois (110±23jours ;n=67), 6 mois (231±35jours ;n=48) et 12 mois (368±19jours ;n=19) après l’infection. Aucune des visites n’était post-vaccinale. La distribution des titres d’Ac IgG anti-S et anti-N n’était pas significativement différente dans les 6 groupes de traitement et la population témoin à 3 mois. En revanche, on notait une diminution significative des IgA anti-S dans les groupes de traitement par RTX (p=0,007) et par molécules ciblant la voie IL17/23 (p=0,007). On observait une tendance similaire mais non significative dans ces mêmes groupes de traitement pour les IgA anti-N (p=0,07) dans le sérum et pour la quantification des IgA anti-S anti-SARS-CoV-2 dans les prélèvements NP du groupe RTX comparativement aux témoins (p=0,07). Les titres des Ac anti-SARS-CoV-2 à M3, quel que soit leur sous-type, ne conditionnaient pas la sévérité de l’infection COVID-19. La détection de l’ARN SARS-Cov-2 dans les selles et le sérum était négative pour l’ensemble des prélèvements réalisés à 1 mois et 3 mois. 4 patients (2 PR ;traitement par abatacept (ABA)/RTX ;2 SpA traitement par ADA/sécukinumab) avaient une RT-PCR NP positive avec charge virale faible à très faible à la visite de 1 mois (Ct moyen 36). Aucun de ces 4 patients n’avaient eu une forme sévère d’infection COVID19. Conclusion Les traitements analysés dans cette étude n’ont pas eu d’impact significatif sur les titres d’IgG anti-N et anti-S. En revanche, les traitements par RTX et ceux ciblant la voie IL17/23 semblent impacter la réponse humorale IgA mais sans lien avec la sévérité de l’infection dans la population étudiée. Les différents traitements analysés n’induisaient pas de persistance virale sérique ou dans les selles.

Facteurs de risque de réponse insuffisante à la vaccination contre la COVID-19 chez les patients traités par rituximab

Introduction L’efficacité vaccinale anti-SARS-CoV-2 est réduite chez les patients traités par rituximab (RTX) [1]. L’objectif de ce travail a été d’identifier quels facteurs influencent la réponse humorale aux vaccins contre la COVID-19 chez les patients traités par RTX. Patients et méthodes Étude observationnelle prospective de soin courant incluant consécutivement des patients atteints de rhumatismes inflammatoires chroniques et de maladies systémiques hospitalisés pour réalisation d’une nouvelle perfusion de RTX entre avril 2021 et juin 2021. L’ensemble des patients avaient reçu deux doses de vaccins anti-COVID-19. Une sérologie COVID-19 était systématiquement réalisée le jour de l’hospitalisation, permettant la détection et la quantification des anticorps dirigés contre les protéines virales Spike (anti-S, seuil>15UA/mL, LIAISON® SARS-CoV-2 S1/S2 IgG immunoassay, DiaSorin). Un dosage systématique des CD19 était également effectué le jour de la perfusion (Aquios, Beckman Coulter). Résultats Quarante-cinq patients (39 femmes) ont été inclus, avec un âge moyen de 63±11 ans et une durée moyenne d’évolution de la maladie de 19±9 ans. La majorité des patients avaient une polyarthrite rhumatoïde (PR, 34 patients, 76 %) ;5 avaient une sclérodermie systémique, 2 un lupus systémique, 2 une connectivite mixte et 2 un syndrome de Sjögren. La dose cumulée moyenne reçue de RTX était de 7±5,5g et 25/45 patients (56 %) avaient des CD19 indétectables (<18/mL) le jour de la nouvelle perfusion. Quarante-deux patients ont reçu 2 doses du vaccin BNT162b2 Pfizer/BioNTech et 3 patients 2 doses du vaccin AZD1222 AstraZeneca. La durée moyenne entre la dernière perfusion de RTX et la première dose de vaccin était de 141±119 jours. Parmi les 45 patients recrutés, seulement 16 avaient une sérologie positive (36 %). Une sérologie négative était associée à une absence de détection des CD19 (24/25 vs 5/20, p<0,001) et le taux d’anticorps anti-S était significativement diminué chez les patients avec des CD19 indétectables (7,61±15,10AU/mL vs 196,30±167,80UA/mL, p<0,001). Parmi les 20 patients avec des CD19 détectables, les taux de CD19 étaient significativement plus bas chez les 5 patients avec une sérologie négative comparé aux 15 patients avec une sérologie positive (48,80±21,32UA/mL vs 259,30±145,60UA/mL, p=0,005). Le taux de CD19 était corrélé au taux d’anticorps anti-S (r=0,86, p<0,001). Le temps entre la dernière perfusion de RTX et la première dose de vaccin influençait également la réponse vaccinale : 23 % de sérologie positive chez les patients vaccinés dans les 6 mois suivant la dernière perfusion de RTX versus 60 % chez les patients vaccinés au-delà du 6e mois (p=0,017). Une analyse multivariée incluant comme covariables l’âge, le sexe, un IMC>30, la maladie de fond, la dose cumulée de RTX, les CD19>18/mL, une durée entre la dernière perfusion de RTX et la vaccination>6 mois, le taux de gammaglobulines, un traitement associé par méthotrexate et corticoïdes a identifié les CD19>18/mL comme l’unique variable associée à une sérologie positive (odds ratio : 35,2, IC95 % : 3,59–344,20). Conclusion La déplétion lymphocytaire B est le principal facteur de réponse humorale à la vaccination anti-SARS-CoV-2 chez les patients traités par RTX. La surveillance des CD19 pourrait être intéressante afin d’identifier la meilleure période pour effectuer la vaccination.

Impact des JAK inhibiteurs sur la réponse vaccinale anti-SARS-CoV-2 : données du registre MAJIK-SFR

Introduction La réponse vaccinale chez les patients atteints de maladies auto-immunes et inflammatoires peut être fortement impactée sous certains traitements de fond, tels que le RTX. À ce jour, peu de données sont disponibles concernant les JAK inhibiteurs (JAKi), et aucune en lien avec la vaccination anti-SARS-CoV-2. L’objectif de cette étude était d’étudier la réponse vaccinale anti-SARS-CoV-2 chez des patients sous JAKi. Patients et méthodes Dans cette étude ancillaire du registre MAJIK-SFR (NCT04602091), les patients toujours sous anti-JAKi au moment de la vaccination et ayant eu une sérologie anti-SARS-CoV-2 effectuée au moins 2 semaines après un schéma vaccinal complet (2 injections du vaccin Pfizer, Moderna ou AstraZeneca, ou 1 injection du vaccin Janssen, ou infection COVID-19 suivi d’une injection de n’importe quel vaccin). Les taux d’anticorps IgG ou totaux anti-protéine spike (S1, S1/S2 ou RBD) ont été détectés à l’aide de kits commerciaux utilisant majoritairement la technique d’immunoanalyse par chimiluminescence, ou dans 4 cas par ELISA ou enzyme linked fluorescence assay (ELFA). Le patient était considéré répondeur si le taux d’anticorps détecté était≥au seuil de positivé du kit. Les caractéristiques des patients ont été comparées entre les répondeurs et non-répondeurs afin d’identifier les facteurs associés a la non-réponse. Résultats Cent treize patients ont été inclus (98 [86,7 %] atteints de PR, 15 [13,4 %] de PsA) dont 56 (49,6 %) sous baricitinib, 30 (26,5 %) sous tofacitinib et 27 (23,9 %) sous upadacitinib. Quatre-vingt-dix-sept (85,8 %) patients ont reçu une vaccination par vaccin à ARNm (Pfizer ou Moderna). Neuf patients avaient eu une infection COVID avant la vaccination. Cinq patients ont reçu une 3e dose. La réponse vaccinale a été évaluée en moyenne 8,7 semaines (±5,2) après la dernière injection. Le taux de séroconversion était de 88,5 %. Le taux de non-réponse était plus élevé sous upadacitinib (n=7/27, 25,9 %, p=0,013) comparé au baricitinib (n=5/56, 8,9 %) ou tofacitinib (n=1/30, 3,3 %). Les non-répondeurs étaient plus âgés que les répondeurs (p=0,02), mais l’âge moyen à la vaccination était similaire pour chaque JAKi. Sous barictinib et tofacitinib les non-répondeurs avaient tous≥65 ans ;4 des 7 non-répondeurs sous upadacitinib avaient moins de 65 ans. L’intervalle entre la dernière injection et la sérologie était légèrement plus long chez les non-répondeurs (11,25±5,94 vs 8,32±5,01, p=0,099). Aucun autre paramètre (utilisation concomitante de MTX ou corticostéroïdes, dose de JAKi, activité de la maladie, type de vaccin) n’était associé à une non-réponse. Un antécédent de traitement par RTX (n=18, 15,9 %) n’avait pas non plus d’impact sur la réponse vaccinale ;néanmoins, la dernière injection datait de≥6 mois avant la vaccination chez tous les patients. Conclusion Le taux de séroconversion après vaccination anti-SARS-CoV-2 chez les patients traités par JAKi reste élevé (88,5 %). Cependant, la non-réponse peut survenir principalement chez les patients âgés≥65 ans. De plus, l’upadacitinib était associé à un taux de non-réponse plus élevé (25,9 %). Ces résultats doivent être confirmés mais suggèrent que chez les patients sous JAKi de≥65 ans ou traités par upadacitinib, une évaluation sérologique pourrait être discuter pour guider la décision clinique (3e dose de vaccin et/ou vaccination familiale). L’évaluation de la réponse immunitaire cellulaire chez les non-répondeurs sera également intéressante pour déterminer si une autre forme d’immunité peut avoir été acquise.

Switching intravenous abatacept and tocilizumab to subcutaneous injections during the COVID-19 pandemic: A French experience

Background: The COVID-19 pandemic requires measures to reduce patient exposure to the risk of contamination, in particular by limiting hospital admissions and promoting lockdown. In order to respond to these healthcare measures, patients were offered to replace intravenous infusions (IV) of abatacept (ABT) and tocilizumab (TCZ) to subcutaneous injections (SC). Objectives: To assess the outcome of patients who switched from IV ABT or TCZ to SC during the COVID-19 pandemic. Methods: A survey was conducted in December 2020 in partnership with the national AFP-RIC patient association to assess the outcome and satisfaction of patients who switched from ABT or TCZ IV to SC during the first wave of COVID-19 pandemic. We also analysed the outcome of patients who switched from IV ABT or TCZ to SC in the rheumatology department of Cochin Hospital during the lockdown in April/may 2020. Articular activity parameters (swollen joint count, pain joint count, visual analogic pain scale, CRP, DAS-28 activity score) were assessed at medical visits before and 6 months after switching from IV to SC. The data collected from the AFP-RIC patient association and the rheumatology department of Cochin Hospital were then aggregated and analyzed by Chisquare and Wilcoxon tests. Results: 81 patients responded to the survey carried out by AFP-RIC patient association, including 29 treated with IV ABT (n=15, 52%) or TCZ (n=14, 48%). 17/29 (59%) were offered to switch from IV to SC, 14/17 patients (82%) accepted and 7 patients were still receiving ABT or TCZ SC injections in December 2020. In the rheumatology department of Cochin hospital, 71 patients were scheduled in April/May 2020 to receive IV ABT or TCZ, and 27 (38%) switched to SC. After 6 months, 19 patients (70%) had maintained SC injections, were satisfied with this injection route of administration and their articular activity parameters were unchanged (Table 1). The combined analysis of these two populations included 41 patients (33 rheumatoid arthritis, RA, 7 juvenile idiopathic arthritis, JIA and 1 polymyalgia rheumatica) who switched to SC ABT or TCZ. 26/41 (63.5%) patients maintained SC injections and IV was re-established in 15/41 (36.5%). Reasons for returning to IV were poor tolerance of SC injections (n=6, 40%), worsening symptoms (n=11, 73%), patient preference to see a rheumatologist in hospital (n=10, 67%) and the high number of SC injections (n=2, 13%). The proportion of patients returning to IV was higher in RA patients compared to patients with JIA (42% vs. 14%, p = 0.08). Age and disease duration were not significantly different between patients who maintained SC injections and those who returned to IV (respectively p=0.97 and p=0.63). Conclusion: Our study suggests that switching from IV ABT or TCZ to SC is an acceptable procedure during the COVID-19 pandemic, especially for patients with JIA.

Outcome of COVID-19 in patients with rheumatic and inflammatory diseases treated with rituximab: Data from De french rmd COVID-19 cohort

Background: Various observations have suggested that the course of the COVID-19 infection may be less favorable in patients with inflammatory rheumatic and musculoskeletal diseases (iRMD) receiving rituximab (RTX). Objectives: To investigate whether treatment with RTX is associated with severe infection and death. Methods: We performed an observational, multicenter, French national cohort study querying the French RMD COVID-19 cohort, including highly suspected/ confirmed iRMD-COVID-19 patients. The primary endpoint was to assess the severity rate of COVID-19. Severe disease was defined by hospitalization in intensive care unit or death. The secondary objectives were to analyze death rate and length of hospital stay. Two control groups were considered for comparison with RTX treated patients: a first group including all non-RTX treated iRMD patients and a second consisting on RTX untreated iRMD patients with diseases for which RTX is a recognized therapeutic option. Adjusting on potential confounding factors was performed by using inverse probability of treatment weighting (IPTW) propensity score method. Results: We collected a total of 1090 records. Patients were mainly females (67.3%, 734/1090) with a mean age of 55.2±16.4 years, and 51.1% (557/1090) were over the age of 55. Almost 70% of the population had at least one comorbidity (756/1090). A total of 63 patients were treated with RTX, mainly for rheumatoid arthritis (RA) (31/63, 49.2%). RTX treated patients were more likely to be males, with older age, higher prevalence of comorbidities and corticosteroid use. The control population consisted on 1027 non-RTX treated iRMD patients, and 495 RTX untreated iRMD patients with diseases for which RTX is a recognized therapeutic option. Of the 1,090 patients, 137 developed severe disease (12.6%). After adjusting on potential confounding factors (age, sex, arterial hypertension, diabetes, smoking status, body mass index, interstitial lung disease, cardiovascular diseases, cancer, corticosteroid use, chronic renal failure and the underlying disease), severe disease was confirmed to be observed more frequently in patients receiving RTX compared to all RTX untreated iRMD patients (effect size, ES 3.26, 95% confidence interval, CI 1.66 to 6.40, p<0.001) and the subgroup of untreated RTX patients with diseases eligible for RTX therapy (ES 2.62, 95% CI 1.34 to 5.09, p=0.005). Patients who developed a severe disease had a more recent rituximab infusion compared to patients with mild or moderate disease. Indeed, the time between the last infusion of rituximab and the first symptoms of COVID-19 was significantly shorter in patients who developed a severe form of COVID-19 (Figure 1). Eighty-nine patients in our cohort died, resulting in an overall death rate of 8.2%. Death rate was numerically higher in RTX treated patients (13/63, 20.6%) compared to all RTX untreated iRMDs patients (76/1027, 7.4%) and the subgroup of untreated RTX patients with diseases eligible for RTX therapy (49/495, 9.9%). After considering the previously described confounding factors, the risk of death was not significantly increased in patients treated with RTX compared to all RTX untreated iRMDs patients (ES 1.32, 95% CI 0.55 to 3.19, p=0.53) (Table 2) and the subgroup of untreated RTX patients with diseases eligible for RTX therapy (ES 1.48, 95% CI 0.68 to 3.20, p=0.32). In line with a more severe COVID-19 disease, the length of hospital stay was markedly longer in patients treated with RTX compared to both untreated RTX patient groups. Conclusion: RTX therapy is associated with a more severe COVID-19 infection. RTX will have to be applied with particular caution in patients with iRMDs.

Étude prospective de séroprévalence du Sars-Cov-2 chez 249 patients suivis pour un rhumatisme inflammatoire chronique

Introduction La prévalence des formes asymptomatiques d’infection COVID-19 en population générale est mal connue à ce jour (<10 %). L’objectif de cette étude était d’évaluer la séroprévalence COVID-19 au sein de patients atteints d’un rhumatisme inflammatoire chronique (PR ou SPA) sous traitement de fond immunomodulateurs et étudier la proportion de formes symptomatiques et asymptomatiques. Patients et méthodes Nous avons effectué un dépistage systématique d’infection à SarS-Cov-2 par sérologie en hospitalisation de jour de rhumatologie de l’hôpital Cochin entre le 1er juin et le 31 août 2020, chez les patients suivis pour une SPA (axiale ou périphérique) ou pour une PR, hospitalisés pour réalisation d’une biothérapie IV ou pour avis thérapeutique. Chaque patient était interrogé sur la survenue de symptômes évocateurs de COVID-19 depuis janvier 2020. Les tests sérologiques étaient réalisés de façon systématique chez les patients pris consécutivement. Le test sérologique utilisé a été validé par la Société française de virologie. Il s’agit d’un test sérologique qualitatif (immuno-essai chimioluminescent microparticulaire, Abbott, USA) qui détecte les IgG dirigés contre la protéine N. Résultats Sur la période d’analyse, 249 patients ont été inclus dont 121 PR et 128 SPA. Les patients SpA avaient un âge moyen de 51 ans (±14) et une durée moyenne d’évolution de 8 ans (±14). La majorité des patients étaient traités par anti-TNF seuls (n=60) ou en association avec leflunomide (n=1), SLZ (n=3), HCQ (n=1) ou MTX (n=57). Un patient était traité par baricitinib et 1 autre par l’association sécukinumab/SLZ. Trois patients étaient en monothérapie par MTX et 1 sous SLZ. Une corticothérapie était associée au traitement de fond dans 7 % des cas (n=9). Les patients PR avaient une durée moyenne d’évolution de 19 ans (±12). Une grande majorité des patients étaient sous biothérapies compte tenu du mode de recrutement (bDMARDs n=101, tsDMARDS n=2, csDMARDS n=18). Ainsi, 18 patients étaient traités par anti-TNF en association avec du MTX (78 %), du leflunomide (16 %) ou de l’imurel (5 %) ;20 sous abatacept seul (40 %) ou en association avec du MTX (45 %) ou du leflunomide (15 %) ;23 sous TOCI seul (48 %) ou associé au MTX (45 %), au leflunomide (10 %) ou à l’imurel (5 %) et 40 sous rituximab seul (25 %) ou associé au MTX (62,5 %), au leflunomide (7,5 %), à l’imurel (2,5 %) à l’HCQ (2,5 %). Une corticothérapie était associée au traitement de fond dans 43 % des cas (n=53). Sur les 249 sérologies réalisées, 7 (2,8 %) étaient positives (4 SpA et 3 PR). L’âge moyen des patients avec séroconversion était de 52 ans (±10). Concernant le traitement, 6 patients étaient traités par anti-TNF seul (n=2) ou en association avec le MTX (n=4) et un patient avait une association RTX+MTX. Une corticothérapie était associée chez 2 patients PR. Parmi les patients avec séroconversion, un seul patient n’a présenté aucun symptôme clinique évoquant une infection COVID-19. À l’inverse, l’interrogatoire a identifié 2 patients (SpA traité par IFX et PR sous RTX) ayant eu des symptômes caractéristiques d’infection COVID-19 (anosmie/agueusie) confirmée par une PCR COVID-19 positive pour lesquels la sérologie est revenue négative. Conclusion La séroprévalence SarS-Cov-2 était de 2,8 % dans cette population de patients sous immunomodulateurs pour un RIC. Cette étude montre une prévalence des formes asymptomatiques (11 %) proche de celle observée en population générale.